Die Kombination aus Lactobacillus fermentum NS9 und Aronia-Anthocyanidin-Extrakt lindert Natriumjodat

Wissenschaftliche Berichte Band 13, Artikelnummer: 8380 (2023) Diesen Artikel zitieren

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Es ist wichtig, wirksame Ansätze zur Vorbeugung der trockenen altersbedingten Makuladegeneration (AMD) zu erforschen. In dieser Studie wurden in Rattennetzhäuten des durch Natriumjodat induzierten trockenen AMD-Modells signifikant verringerte Vollfeld-Elektroretinogramm-Wellenamplituden und gestörte Netzhautstrukturen festgestellt. Sechs a- und b-Wellen-Amplituden und die antioxidativen Aktivitäten waren signifikant erhöht, und die Dicke der äußeren Kernschicht war in den Netzhäuten von Ratten, die mit der Kombination aus Lactobacillus fermentum NS9 (LF) und Aronia-Anthocyanidin-Extrakt (AAE) behandelt wurden, im Vergleich zu signifikant verbessert Modell. Die Wirkung war viel besser als bei der Behandlung mit AAE allein. Die Proteomikanalyse zeigte, dass die Expression von α-, β- und γ-Kristallinen bei der alleinigen Behandlung mit AAE um das 3–8-fache und bei der Behandlung mit AAE + LF um das 6–11-fache im Vergleich zum Modell erhöht war, was durch immunologische Untersuchungen weiter bestätigt wurde. Blot-Analyse. Die Analyse der mikrobiellen Zusammensetzung des Darms zeigte, dass in der AAE + LF-Behandlung im Vergleich zu den anderen Gruppen eine höhere Häufigkeit der Gattung Parasutterella und der Art P. excreatihominis gefunden wurde. Die Ergebnisse zeigten, dass die kombinierte Behandlung von AAE + LF eine potenzielle Möglichkeit zur Vorbeugung der Netzhautdegeneration darstellt, die deutlich besser ist als die alleinige Behandlung mit AAE.

Die altersbedingte Makuladegeneration (AMD) ist als schwere Augenerkrankung bekannt, die auf einer degenerativen Strukturschädigung und einem Funktionsverlust der Netzhaut beruht, was zu einem fortschreitenden Verlust des zentralen Sehvermögens und Blindheit führt1,2. Die trockene AMD macht etwa 90 % aller AMD-Patienten aus1. Derzeit ist der Mangel an wirksamen Behandlungen zur Behandlung der trockenen AMD ein großes Problem. Es ist notwendig, mögliche Therapiemöglichkeiten bei trockener AMD zu erkunden.

Als altersbedingte Erkrankung wird AMD häufig mit der Alzheimer-Krankheit (AD) in Verbindung gebracht, bei der Sehstörungen im Vordergrund stehen und sich vermutlich vor dem kognitiven Verfall entwickeln. Die beiden Krankheiten weisen mehrere gemeinsame Merkmale auf, darunter Ablagerungen von β-Amyloid (Aβ), chronische Entzündungen und oxidativer Stress3. Wir haben gezeigt, dass die Einnahme des Lactobacillus NS-Stammes bei Ratten mit Hyperammonämie die Angstzustände reduzierte und die kognitiven Funktionen verbesserte4. L. helveticus NS8 und L. fermentum NS9 zeigten stammspezifische Wirkungen auf die Regulierung des Gehirnpeptidoms5. L. fermentum NS9 normalisierte auch die Zusammensetzung der Darmmikrobiota und linderte die durch Ampicillin verursachte Beeinträchtigung der Gedächtnisleistung6.

Obwohl der genaue Mechanismus der trockenen AMD weiterhin unbekannt ist, wird angenommen, dass eine durch oxidativen Stress verursachte Schädigung der retinalen Pigmentepithelzellen (RPE) und Photorezeptoren stark an der AMD-Pathogenese beteiligt ist7. Eine aktuelle Studie zeigte, dass L. fermentum den oxidativen Stress und die Entzündung im D-Galactose-induzierten Alterungsmodell linderte8. Zunehmende Studien deuten auch darauf hin, dass die Darmmikrobiota eine große Rolle für die Augengesundheit spielt und die Darm-Retina-Achse an den altersbedingten Makulaerkrankungen beteiligt ist9. Mikrobielle Dysbiose könnte die Durchlässigkeit der Blut-Netzhaut-Schranke verändern und mit der Netzhautdegeneration in Zusammenhang stehen10. Darmmikrobiota könnten auch als regulatorische Faktoren bei Entzündungen und Immunreaktionen fungieren11. Es wurde berichtet, dass L. paracasei KW3110 altersbedingte chronische Entzündungen und den Verlust retinaler Ganglienzellen (RGC) durch Modulation der Zusammensetzung der Darmmikrobiota und der Funktion des Immunsystems unterdrückte12.

In einer früheren Studie haben wir herausgefunden, dass Aroniaanthocyanidin eine schützende Wirkung auf die Netzhaut von Ratten hat, mit einer deutlich erhöhten Expression kristalliner Proteine, während die Auswirkungen auf das Elektroretinogramm (ERG) und die Netzhautstruktur von Ratten bescheiden waren13. Es gibt wechselseitige Wechselwirkungen zwischen Polyphenolen und der Darmmikrobiota, und eine erhöhte Wirksamkeit wurde beobachtet, wenn Probiotika mit Präbiotika kombiniert werden14,15.

Natriumjodat (NaIO3) ist ein Oxidationsmittel und kann selektive RPE-Schäden hervorrufen. Das Maus-NaIO3-Modell wird häufig zur Untersuchung trockener AMD verwendet, da es zu einer reproduzierbaren, fleckigen Netzhautdegeneration führt16,17,18. In dieser Studie untersuchten wir die Wirkungen und möglichen Mechanismen von Aronia-Anthocyanidin-Extrakt (AAE) zusammen mit L. fermentum NS9 (LF) auf der Netzhaut von Ratten im NaIO3-induzierten trockenen AMD-Modell im Vergleich zur alleinigen AAE-Behandlung.

ERG ist eine gängige und empfindliche Messung zur Beurteilung der Netzhautfunktion19. In der Modellgruppe waren die ERG-Amplituden im Vergleich zur Kontrollgruppe signifikant verringert, einschließlich der Abnahmen der B-Welle des Scotopic 0,01 ERG um 88,01 %, der A- und B-Welle des Scotopic 3,0 ERG um 71,75 % und 90,34 %, Gesamtamplitude von Scotopic 3.0-Oszillation (3 Operationen) um 80,10 %, B-Welle von Photopic 3.0 ERG um 61,51 % und P1-Wellen-Amplitude von Photopic 3.0-Flimmern um 76,01 % (Abb. 1 und 2A–F), was auf eine globale Verschlechterung der Funktion hinweist der Netzhaut der Ratte nach NaIO3-Behandlung. Im Vergleich zur Modellgruppe verbesserte die AAE-Behandlung die B-Wellen-Amplituden von Scotopic 0,01 ERG, Photopic 3,0 ERG und Photopic 3,0 Flicker deutlich um 150,96 %, 99,36 % bzw. 58,90 % (Abb. 1 und 2A, E, F). , was mit unserem vorherigen Befund übereinstimmte13. Die Schutzwirkung war bei der Behandlung von AAE zusammen mit LF signifikanter. Die A- und B-Wellen-Amplituden der ERGs für alle sechs verschiedenen Messungen waren im Vergleich zum Modell signifikant um 233,35 %, 149,90 %, 201,43 %, 189,55 %, 130,42 % und 142,79 % erhöht (Abb. 1 und 2A–F). . Die A- und B-Welle des Scotopic 3.0 ERG wurde im Vergleich zur AAE-Gruppe weiter um 112,07 % bzw. 50,28 % erhöht, die Gesamtamplitude der Oszillation bei Scotopic 3.0 um 66,73 % und die P1-Wellen-Amplitude des Photopic 3.0-Flimmerns um 52,80 % (Abb. 1 und 1). 2B–D,F).

Aufgezeichnete Spektren des Vollfeld-ERG der Rattennetzhäute bei verschiedenen Behandlungen. Scotopic 0,01 ERG, Scotopic 3,0 ERG, Scotopic 3,0 Oszillationspotentiale, Photopic 3,0 ERG und Photopic 3,0 Flimmern der Rattennetzhaut wurden gemäß dem ISCEV-Standard (International Society of Clinical Electrophysiologic Vision) aufgezeichnet. Kontrolle: Kontrolle ohne Behandlung; Modell: Schadensmodell durch Injektion von 30 mg/kg Körpergewicht NaIO3 in die Schwanzvene; AAE: Aroniaanthocyanidin (60 mg/kg Körpergewicht) Behandlung des Schadensmodells; AAE + LF: Behandlung mit 60 mg/kg Körpergewicht Aroniaanthocyanidin und 108 KBE/ml L. fermentum NS9 des Schadensmodells.

Durchschnittliche ERG-Amplituden der Rattennetzhäute bei verschiedenen Behandlungen. (A) B-Welle des Scotopic 0,01 ERG; (B, C) A- und B-Welle von Scotopic 3.0 ERG; (D) Gesamtamplitude der Scotopic 3.0-Oszillation (3 Operationen); (E) B-Welle von Photopic 3.0 ERG; (F) P1-Wellen-Amplitude des Photopic 3.0-Flimmers. Die angezeigten Daten sind der Mittelwert ± Standardabweichung (n = 10). *p < 0,05, **p < 0,01 (einfaktorielle ANOVA gefolgt von Tukey-Test).

Die Schutzfunktion der Behandlungen wurde auch in der histologischen Analyse der Netzhautstruktur nachgewiesen. Die Netzhaut im NaIO3-induzierten Schädigungsmodell zeigte eine ungeordnete Struktur und eine Reduzierung der Zellschichten mit durcheinandergebrachten äußeren und inneren Kernschichten (ONL und INL). Die Netzhäute der AAE-Gruppe zeigten eine Verbesserung ihrer Struktur und Zellschichten. Die Verbesserung war in der AAE + LF-Gruppe noch deutlicher, die Ausrichtung ihrer Zellkerne war relativ in Ordnung (Abb. 3A). Die mittlere ONL-Dicke war im Modell im Vergleich zur Kontrolle deutlich um 49,89 % reduziert. Im Vergleich zum Modell war die ONL-Dicke bei AAE und AAE + LF deutlich um 39,53 % bzw. 78,67 % erhöht (Abb. 3B). Die mittlere ONL-Dicke war bei AAE + LF im Vergleich zur AAE-Gruppe um 28,06 % erhöht (Abb. 3B).

Schutzwirkung von AAE allein und AAE + LF auf die Netzhautstruktur von Ratten. (A) Bilder von H&E-gefärbten Netzhautabschnitten von Ratten, aufgenommen mit 200-facher Vergrößerung; (B) Äußere Kernschichtdicke der Netzhäute, die gezeigten Daten sind der Mittelwert ± Standardabweichungen (n = 4). *p < 0,05, **p < 0,01 (einfaktorielle ANOVA gefolgt von Tukey-Test). ONL äußere Kernschicht, INL innere Kernschicht. Balken entspricht 50 µm.

Wie in Abb. 4 gezeigt, wurden die Aktivitäten der antioxidativen Enzyme Superoxiddismutase (SOD), Katalase (CAT) und Glutathionperoxidase (GPx) um 11,52 %, 11,50 % bzw. 8,79 % und der Malondialdehydspiegel (MDA) reduziert stiegen in der Modellgruppe im Vergleich zu denen in der Kontrollgruppe um 99,26 %, was auf eine Verschlechterung des Antioxidansstatus bei den geschädigten Ratten hinwies. Bei den mit AAE behandelten Ratten wurde ein begrenzter Anstieg der GPx-Aktivität und ein Rückgang des MDA-Spiegels beobachtet (Abb. 4C, D). Die AAE + LF-Behandlung zeigte eine signifikante Verbesserung der antioxidativen Kapazität in der Netzhaut. Die Enzymaktivitäten von SOD, CAT und GPx wurden um 14,37 %, 30,53 % bzw. 4,72 % erhöht und der MDA-Spiegel wurde bei der AAE + LF-Behandlung im Vergleich zum Modell um 55,57 % reduziert (Abb. 4). Die SOD- und CAT-Aktivitäten wurden um 14,67 % bzw. 30,00 % erhöht und der MDA-Spiegel wurde bei der AAE + LF-Behandlung im Vergleich zur AAE-Behandlung um 29,88 % gesenkt (Abb. 4). Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass die Behandlung mit AAE + LF die antioxidative Kapazität durch eine Hochregulierung der antioxidativen Enzymaktivitäten und eine Verringerung der MDA-Produktion in der geschädigten Netzhaut der Ratte deutlich steigerte.

Antioxidative Kapazität der Netzhäute von Ratten. (A–C) SOD-, CAT- und GPx-Aktivitäten; (D) MDA-Inhalt. Die angezeigten Daten sind Mittelwerte ± Standardabweichungen (n = 8). *p < 0,05, **p < 0,01 (einfaktorielle ANOVA gefolgt von Tukey-Test). SOD-Superoxiddismutase, CAT-Katalase, GPx-Glutathionperoxidase, MDA-Malondialdehyd.

Frühere Studien zeigten, dass die Behandlung mit Aronia-Fruchtextrakt zu einer Hochregulierung der kristallinen Proteine im Stresszustand führte13. In dieser Studie wurden 14 kristalline Proteine untersucht, darunter die α-Kristallin-A-Kette (αA), die α-Kristallin-B-Kette (αB), β-Kristallin A3 (βA3), β-Kristallin A4 (βA4) und β-Kristallin B1 (βB1). β-Kristallin B2 (βB2), β-Kristallin B3 (βB3) und γ-Kristallin AE (γA-E), γ-Kristallin S (γS) und γ-Kristallin N (γN) wurden mittels Massenspektrometrie in der Netzhaut von Ratten gefunden . Wie in Abb. 5A gezeigt, betrugen die relativen Prozentsätze der oben genannten 14 Proteine in den gesamten kristallinen Proteinen der Netzhäute der Kontrollratten 37,00 %, 9,42 %, 7,64 %, 4,29 %, 3,61 %, 22,01 %, 4,25 %, 0,33 %. 2,20 %, 1,17 %, 1,01 %, 0,01 %, 6,91 % bzw. 0,15 %.

Expression von kristallinen Proteinen und Caspase 3 in der Netzhaut der Ratte. (A) Relativer Expressionsprozentsatz verschiedener Kristalline in der Kontrollratte (die mittlere Menge jedes in der NOR-Gruppe exprimierten Proteins wurde auf eins oder 100 % festgelegt); (B) Expression von α-Kristallin A-Kette (αA), α-Kristallin B-Kette (αB), β-Kristallin A3 (βA3), β-Kristallin A4 (βA4), β-Kristallin B1 (βB1), β-Kristallin B2 (βB2), β-Kristallin B3 (βB3) und γ-Kristallin S (γS) in verschiedenen Behandlungen, bestimmt durch Massenspektrometrie; (C) Immunblotting von αA und γS in Netzhautproben. Histon H2B wurde als interne Referenz erkannt, um eine grundlegende Proteinexpression in jeder Probe anzuzeigen; (D) Expression von Caspase 3 in verschiedenen Behandlungen. Die angezeigten Daten sind Mittelwerte ± Standardabweichungen (n = 3). *p < 0,05, **p < 0,01 (einfaktorielle ANOVA gefolgt von Tukey-Test).

Die Expression der Top-8-Kristalline, einschließlich αA, αB, βA3, βA4, βB1, βB2, βB3 und γS, wurde weiter bei verschiedenen Behandlungen von Ratten verglichen. Die Expression der 8 Proteine war im Modell im Vergleich zur Kontrolle leicht um 17–99 % erhöht, aber statistisch nicht signifikant (p > 0,05). Allerdings war die Expression dieser Proteine sowohl bei AAE- als auch bei AAE + LF-Behandlungen dramatisch erhöht. Die Ausdrücke von αA, αB, βA3, βA4, βB1, βB2, βB3 und γS betrugen das 7,55-, 8,72-, 10,53-, 11,11-, 10,75-, 8,26-, 8,80- bzw. 9,86-fache (Abb. 5B). AAE + LF, über denen im Modell. Verglichen mit der AAE, die nur mit Anthocyanidin behandelt wurde, erhöhte die Behandlung von AAE + LF die Expression von αA, αB, βA4, βB1, βB2 und γS signifikant um 51,69 %, 110,10 %, 74,19 %, 45,34 %, 52,58 %, 68,39 % ( Abb. 5B) und neigte dazu, die Expression von βA3 und βB3 um 26,60 % bzw. 22,95 % zu erhöhen (Abb. 5B). Die Ergebnisse zeigten, dass die kombinierte Behandlung von AAE + LF zu einer viel stärkeren Hochregulierung der schützenden Kristallinproteine im Stresszustand führte. Das ähnliche Ergebnis wurde auch in der Immunoblot-Analyse erhalten (Abb. 5C). Sowohl αA als auch γS wurden in den Netzhäuten der Kontrollratten nicht nachgewiesen und waren im Modell nur gering ausgeprägt. Ihre Ausprägungen waren bei der AAE offensichtlich erhöht und bei der AAE + LF höher als bei der AAE-Behandlung (siehe die ergänzende Datei).

Zusätzlich zu den Veränderungen der kristallinen Proteine nahm die Expression von Caspase 3, einem Protein, das die Apoptose reguliert, im Modell im Vergleich zur Kontrolle signifikant zu (Abb. 5D). Der Anstieg wurde bei der AAE-Behandlung leicht unterdrückt, durch die Behandlung mit AAE + LF jedoch deutlich gehemmt. Die Caspase-3-Expression in der AAE + LF-Gruppe war im Vergleich zum Modell um 51,38 % und im Vergleich zur AAE um 44,34 % reduziert (Abb. 5D). Die Beobachtungen deuten auf eine herunterregulierte Apoptose in der Netzhaut von Ratten durch die kombinierte Behandlung AAE + LF hin.

Es wurde festgestellt, dass die NaIO3-induzierte trockene AMD zu einer Veränderung der Zusammensetzung der Darmmikrobiota führt. Im Vergleich zur Kontrolle nahm der mikrobielle Reichtum und die Diversität des Darms im NaIO3-geschädigten Modell tendenziell zu, einschließlich eines Anstiegs des Chao1-Index um 7,22 % und eines Anstiegs des Simpson-Index um 8 %. Die AAE- oder AAE + LF-Behandlung baute die Darmmikrobengemeinschaft wieder auf, wobei der Chao1- und Simpson-Index im Vergleich zum Modell niedriger und die Indizes höher als bei der Kontrolle waren (Abb. 6A–C). PCoA und PLSDA zeigten Unterschiede in der mikrobiellen Gemeinschaftsstruktur mit getrennten Clustern zwischen Kontrolle und Modell, während die Struktur bei Kontroll-, AAE- und AAE + LF-Behandlungen tendenziell ähnlich war (Abb. 6D, E). Allerdings zeigten keine Indizes statistische Signifikanz.

Strukturmuster der Darmmikrobiota auf Gattungsebene im Rattenkot verschiedener Behandlungen. (A) Rangordnungskurve der gesamten mikrobiellen Gattungen im Kot von Ratten. Die Anzahl der operativen taxonomischen Einheiten (OTUs) hängt von der Anzahl der abgetasteten Sequenz-Tags ab. (B, C) Boxplots, die die α-Diversität zeigen, einschließlich Chao- und Simpson-Index in verschiedenen Behandlungen; (D, E) Diagramm, das die β-Diversität zeigt, einschließlich der Analyseergebnisse der Hauptkomponentenanalyse (PCoA) basierend auf den gewichteten Unifrac-Abständen der Darmmikrobiota und der Partial Least Squares Discriminant Analysis (PLSDA) auf Gattungsebene.

Die relativen Häufigkeiten der Taxa auf Gattungsebene wurden weiter verglichen (Abb. 7A). Bacteroides, die etwa 40 % der gesamten Taxa ausmachten, stellten die höchste Häufigkeit dar, und Lactobacillus, Alistipes, Parabacteroides, Akkermansia, Escherichia und Parasutterella waren die wichtigsten Taxa (über 3 % der mittleren Häufigkeit) in den 4 Gruppen. Es gab keinen signifikanten Unterschied in der relativen Häufigkeit der Haupttaxa zwischen den verschiedenen Gruppen (Abb. 7A).

Veränderung der Darmmikrobiota nach verschiedenen Behandlungen. (A) Relative Häufigkeit der Bakteriengattungen; (B) Die Effektgröße der linearen Diskriminanzanalyse (LDA) (LEfSe) wurde berechnet, um die Taxa auf Gattungsebene zu untersuchen, die stärker zwischen den verschiedenen Gruppen unterscheiden.

Der LEfSe-Ansatz der Metagenomanalyse wurde angewendet, um die wichtigsten Phylotypen zu identifizieren, die für den Unterschied auf jeder Ebene zwischen den vier Gruppen verantwortlich sind. Mitglieder der Arten Bacteroides vulgatus und L. reuteri in der Kontrolle; die Ordnung Campylobacterales, Klasse Epsilonproteobacteria, Familie Helicobacteraceae, die Gattung Helicobacter in Model; die Arten B. fragilis und Alistipes timonensis, die Ordnung Burkholderiales, die Klasse Betaproteobacteria und die Familie Sutterellaceae in AAE; Die Art Parasutterella excreatihominis und die Gattung Parasutterella waren in AAE + LF signifikant häufiger als in den anderen Gruppen, was zum Unterschied der Darmmikrobiota nach unterschiedlichen Behandlungen beitrug (Abb. 7B).

ERG-Reaktionen können wichtige Hinweise im Zusammenhang mit der Wirkung des Eingriffs auf die Funktion der Netzhaut liefern19. In unseren Ergebnissen zeigte die kombinierte Behandlung von AAE zusammen mit LF die A- und B-Wellen-Amplituden der ERG signifikant an und unterdrückte die Störung der Zellschichten und die ONL-Ausdünnung. Dies führte zu einer signifikanten Verbesserung der Linderung von Netzhautschäden bei Ratten im Vergleich zu den allein behandelten Anthocyanidinen. Die Ergebnisse zeigten, dass Anthocyanidin in Kombination mit L. fermentum NS9 die Netzhaut von Ratten besser vor Schäden sowohl am Stäbchen- als auch am Zapfensystem schützte als Aronia-Anthocyanidin, das nur mit Aronia-Anthocyanidin behandelt wurde, was hauptsächlich auf das Zapfensystem wirkte (Abb. 1 und 2).

Die schützenden Wirkungen der kombinierten Behandlung (AAE + LF) auf die Netzhaut von Ratten vor NaIO3-induziertem oxidativem Stress waren wahrscheinlich auf die erhöhte antioxidative Kapazität und die verringerte Apoptose in der Netzhaut zurückzuführen. Die hochregulierten GPx-Aktivitäten und die unterdrückte MDA-Produktion wurden in der mit AAE behandelten Gruppe beobachtet, aber eine breitere Hochregulierung der antioxidativen Enzymaktivitäten, einschließlich SOD, CAT, GPx, und eine stärkere Unterdrückung auf MDA-Ebene in der kombinierten Behandlung AAE + LF (Abb. 4). . Kim et al. fanden außerdem heraus, dass mit L. plantarum fermentierter Paprika die durch NaIO3 vermittelte Reduzierung der SOD- und Glutathion (GSH)-Spiegel im Augengewebe von Mäusen abschwächen und die Schutzwirkung vor Netzhautdegeneration erhöhen könnte20.

Oxidativer Stress fördert die Bildung von Aβ, die durch Proteinfehlfaltung und -aggregation verursacht wird21. Sowohl αA- als auch αB-Kristalline gehören zur Familie der Hitzeschockproteine (HSPs). Sie haben eine hohe Affinität zu fehlgefalteten Proteinen, um RPE, Photorezeptoren und RGC vor Schäden zu schützen17,22. In unseren Ergebnissen waren die αA- und αB-Kristallinexpressionen in den mit AAE + LF behandelten Netzhäuten von Ratten im Vergleich zum Modell um das 7,55- bzw. 8,72-fache hochreguliert und stiegen auf der Grundlage der AAE-Behandlung um 51,69 % bzw. 110,10 % (Abb. 5B). . Die hohe Expression von αA- und αB-Kristallin in der Netzhaut kann die durch oxidativen Stress verursachte Apoptose von RPE und Photorezeptoren verhindern, was durch die Herunterregulierung von Caspase 3 unterstützt wurde (Abb. 5D).

Zusätzlich zu den αA- und αB-Kristallinen wurde auch gezeigt, dass die βA3-, βB2- und γS-Kristallinproteine die RGCs vor sekundärer Degeneration schützen23. Unsere Ergebnisse zeigten, dass die kombinierte Behandlung mit AAE + LF ihre Expression im Vergleich zur alleinigen Behandlung mit AAE um 26,60 %, 52,58 % und 68,39 % steigerte (Abb. 5B). Frühere Untersuchungen ergaben, dass αB-, βA1/3-, βA4-, βB2- und γS-Kristalline in Drusen vorhanden sind, Ablagerungen basal zum RPE, die möglicherweise mit AMD24 assoziiert sind. In dieser Studie beobachteten wir, dass die Expression von αA, αB, βA3, βA4, βB1, βB2, βB3 und γS in den Gruppen AAE und AAE + LF im Vergleich zur Kontrolle und im Modell alle signifikant hochreguliert war. Obwohl die detaillierten Mechanismen unklar bleiben, glauben wir, dass die signifikante Hochregulierung von Kristallinen wichtig ist, um die Netzhaut vor stressbedingten antioxidativen Schäden, Zellapoptose und Struktur- und Funktionsverlust der Netzhaut zu schützen, die dann die Entwicklung einer trockenen AMD verzögern.

Im Vergleich zur AAE-Behandlung zeigten AAE + LF deutlich verbesserte Auswirkungen auf den Schutz der Netzhaut von Ratten, was auf die Funktion von L. fermentum NS9 auf der Grundlage von AAE schließen lässt. Anthocyanidine sind in Pflanzengeweben weit verbreitet, wo sie hauptsächlich in Form von Glykosiden oder Aglykonen vorliegen. Berichten zufolge wirkt sich L. fermentum positiv auf den Kohlenhydratstoffwechsel aus25. In unseren Ergebnissen wurde nach AAE + LF-Behandlungen ein signifikanter Anstieg der relativen Häufigkeit von Parasutterella und P. excreatihominis, bekannt als saccharolytischer Stamm, festgestellt. Als Kernmitglied des Mikrobioms verbraucht Parasutterella viel L-Cystein, während L-Cystein eine große Rolle bei der Blutzuckerregulierung spielt26. Der Anteil von Parasutterella wurde durch den Kohlenhydratkonsum in Nagetiermodellen erhöht27. Es wurde berichtet, dass P. excreatihominis eine wichtige Rolle bei der Aufrechterhaltung der Immunität des Wirts spielt28. Einige Probiotika können Glykosid in Aglykon umwandeln, um dessen Absorption zu fördern. Eine erhöhte Parasutterella-Expression wurde bei ICR-Mäusen festgestellt, die mit mit Flavonoiden angereichertem Joghurt gefüttert wurden, der unter Verwendung von Lactiplantibacillus plantarum GY29 entwickelt wurde. Im Dünndarm werden Anthocyane hauptsächlich als Aglykone absorbiert30. Die verbesserte Expression von Parasutterella in der AAE + LF-Gruppe kann die Bioverfügbarkeit von Anthocyanidinen erhöhen und die Immunfunktion verbessern. Zunehmende Forschungsergebnisse deuten darauf hin, dass die Darmmikrobiota bei vielen altersbedingten degenerativen Erkrankungen wie AD und AMD eine wichtige Rolle spielt9,31,32. Unsere Studie ergab, dass L. fermentum NS9 in Kombination mit Anthocyanidin-Extrakt NaIO3-induzierte Netzhautschäden lindern könnte, wahrscheinlich durch die Verbesserung der Expression von Netzhautkristallinen, der antioxidativen Fähigkeiten und der Mikrobiota-Dysbiose. Die kombinierte Behandlung war deutlich besser als Aronia-Anthocyanidin-Extrakt allein. Die Ergänzung mit L. fermentum NS9 und Anthocyanidin könnte ein vielversprechender Weg zur Vorbeugung und Linderung einer Netzhautdegeneration sein.

Die in dieser Studie verwendeten Protokolle wurden von der Tierethikkommission des Institute of Medicinal Plant Development (Nr. SLXD-20201218031) überprüft und genehmigt. Alle Verfahren wurden gemäß der Erklärung der Association for Research in Vision and Ophthalmology (ARVO) zur Verwendung von Tieren in der Augen- und Sehforschung durchgeführt. Alle Methoden wurden in Übereinstimmung mit den relevanten Richtlinien und Vorschriften durchgeführt. Darüber hinaus wurden alle Tierversuche gemäß den ARRIVE-Richtlinien durchgeführt. Vierzig männliche Sprague-Dawley-Ratten (SD) mit einem Gewicht von 180–200 g wurden von den National Institutes for Food and Drug Control (Peking, China, Nr. SCXK2017-0005) bereitgestellt. Die Tiere wurden bei 22 °C und in einem 12 h/12 h (7.00 bis 19.00 Uhr) Hell/Dunkel-Zyklus gehalten.

Der L. fermentum NS9-Stamm wurde 12 Stunden lang bei 37 °C in MRS-Medium (De Man, Rogosa und Sharpe Agar) inokuliert. Die Bakterien wurden durch 5-minütige Zentrifugation bei 3000 U/min gesammelt und zweimal mit phosphatgepufferter Kochsalzlösung (PBS, pH 7,4) gewaschen. Der Stamm wurde in einer Konzentration von 108 koloniebildenden Einheiten (KBE)/ml resuspendiert.

Der Aronia-Anthocyanidin-Extrakt war das purpurrote Pulver eines Wasserextrakts aus Aronia melanocarpa-Früchten, erworben von Greater Hinggan Gebei Frigid Zone Biotechnology Co., LTD (Heilongjiang, China). Das Pulver enthält 10 % Stärke (exogen bei der Herstellung des Pulvers hinzugefügt), 10,3 % Anthocyanidin und andere wasserlösliche Nährstoffe, einschließlich Saccharide, Proteine und Ballaststoffe aus Aronia melanocarpa-Früchten.

Die Ratten wurden zufällig in Kontroll-, Modell-, AAE- und AAE + LF-Gruppen aufgeteilt. In der AAE-Gruppe wurde 28 Tage lang einmal täglich Aronia-Anthocyanidin-Extrakt in einer Menge von 600 mg/kg Körpergewicht (Anthocyanidin in einer Menge von 60 mg/kg Körpergewicht) in destilliertem Wasser oral verabreicht. In der AAE + LF-Gruppe wurden die Ratten 28 Tage lang mit 60 mg/kg Körpergewicht AAE und 108 KBE/ml L. fermentum NS9 pro Tag behandelt. In den Kontroll- und Modellgruppen wurde den Ratten destilliertes Wasser oral verabreicht. Das NaIO3-Injektionsmodell der Maus ist ein weit verbreitetes AMD-Modell16,17,18 und wir hatten in unserem vorläufigen Experiment bestätigt, dass 30 mg/kg Körpergewicht eine geeignete Dosis sind. Am 8. Tag wurde den Modell-, AAE- und AAE + LF-Gruppen eine Einzelbehandlung mit 30 mg NaIO3/kg Körpergewicht intravenös injiziert.

Das Vollfeld-ERG von Ratten wurde mit einem ERG-Aufzeichnungssystem (D430 Diagnosis, USA) aufgezeichnet, wie bereits berichtet13,33. Vor der ERG-Messung wurden die Ratten 12 Stunden lang an die Dunkelheit angepasst. Zwanzig Minuten vor der Aufzeichnung wurden die Tiere durch intramuskuläre Injektion mit der Mischung aus Ketaminhydrochlorid und Xylazinhydrochlorid in den Dosierungen 100 mg/kg bzw. 15 mg/kg anästhesiert. Zur Erweiterung der Pupillen wurden Augentropfen mit 0,5 % Tropicamid und 0,5 % Phenylephrinhydrochlorid in die Augen von Ratten verabreicht. Sowohl die A- als auch die B-Wellen-Amplituden wurden aufgezeichnet und statistisch analysiert.

Beide Augen wurden entfernt, nachdem die Ratten durch intramuskuläre Injektion von Ketaminhydrochlorid in Verbindung mit Xylazinhydrochlorid eingeschläfert worden waren. Die Netzhaut wurde fixiert und mit H&E gefärbt, wie bereits berichtet34,35. Für jeden Abschnitt wurden digitalisierte Bilder der gesamten Netzhaut mit einer Digitalkamera (Leica DMi8, Wetzlar, Deutschland) bei 200-facher Vergrößerung aufgenommen. Die Dicke der äußeren Kernschicht (ONL) wurde mit der Image J-Software (US National Institutes of Health, Bethesda, USA) gemessen. Für jeden Netzhautabschnitt wurden zwölf Stellen gemessen, beginnend auf beiden Seiten des Sehnervs, wobei jedes Segment 0,5 mm voneinander entfernt war. Die 12 Messungen wurden als mittlere ONL-Dicke gemittelt.

Die aus den Augäpfeln von Ratten entnommenen Netzhautproben wurden mit phosphatgepufferter Kochsalzlösung (PBS, pH 7,4) homogenisiert und 10 Minuten lang bei 3500 U/min zentrifugiert, und der Überstand wurde gesammelt. Die Aktivitäten von SOD, CAT, GPx und der MDA-Gehalt im Überstand jeder Probe wurden spektrophotometrisch mit dem Messkit (Nanjing Jiancheng Bioengineering Institute, Nanjing, China) bestimmt.

Ratten-Retina-Proteine wurden mithilfe von Tandem-MS gemäß dem vorherigen Protokoll13 identifiziert und analysiert. Die Netzhautgewebe wurden durch Ultraschallbehandlung in 8 M Harnstoffpuffer lysiert. Nach dem Verdau mit Trypsin wurden die Peptide auf einem Orbitrap Q Ex-aktiven HF-Massenspektrometer analysiert, das mit einem Online-Nano-Hochleistungsflüssigkeitschromatographiesystem (HPLC) EASY-nLC 1200 (Thermo Fisher Scientific, USA) gekoppelt war. Die Ergebnisse der Massenspektrometrie wurden mit PEAKS Studio (Waterloo, Kanada) analysiert und quantifiziert.

Die Immunblotting-Analyse wurde wie zuvor berichtet durchgeführt13,36. Die Membran mit Retina-Proteinen wurde mit 5 % Magermilch in Tween/Tris-gepufferter Kochsalzlösung (TBST) gewaschen, um unspezifische Bindung zu blockieren, und dann mit primären Antikörpern gegen die α-Kristallin-A-Kette und γ-Kristallin S inkubiert. Immunoblots wurden mit SuperSignal Western durchgeführt Pick Plus (#34577, Thermo Scientific) . Die Blots wurden vor der Hybridisierung mit Antikörpern während des Blottings geschnitten.

Die Kotproben von Ratten wurden am Ende der Rattenbehandlungen im Abschnitt „Auswirkung der Behandlungen auf die Expression von kristallinen Proteinen und Caspase 3 in der Netzhaut von Ratten“ entnommen und sofort bis zur Analyse bei – 80 °C gelagert. Die mikrobielle DNA-Extraktion und die Metagenomanalyse wurden, wie bereits berichtet, von Microeco Tech Co., Ltd. (Guangdong, China) durchgeführt37.

Für die bioinformatische Analyse von Mikrobiomsequenzen wurde Kraken2 (v2.0.7) verwendet, um Lesevorgänge der Taxonomie zuzuordnen, und Bracken (v2.5.0) wurde verwendet, um die taxonomische Häufigkeit genau abzuschätzen. Die LEfSe-Analyse wurde angewendet, um unterschiedlich häufig vorkommende Bakterientaxa in den Gruppen zu identifizieren. Letztendlich wurden nur diejenigen Taxa berücksichtigt, die einen Wert der logarithmischen linearen Diskriminanzanalyse (LDA) von > 4 erreichten. Zur Bestimmung der Falscherkennungsrate (FDR) wurde die Multiple-Test-Korrekturmethode nach Benjamini-Hochberg verwendet.

Die Ergebnisse werden als Mittelwert ± Standardabweichung dargestellt. Unterschiede zwischen den Gruppen wurden durch eine einfache ANOVA und anschließend durch den Tukey-Test bewertet. p < 0,05 wurde als statistisch signifikant angesehen. Statistische Analysen wurden mit Prism 8.0 (GraphPad Software, San Diego, CA, USA) durchgeführt.

Die während der aktuellen Studie generierten und/oder analysierten Datensätze sind auf begründete Anfrage beim entsprechenden Autor erhältlich.

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Wir danken Prof. Lina Liang vom Eye Hospital der China Academy of Chinese Medical Sciences für technische Unterstützung und Diskussion. Diese Arbeit wird vom National Key R&D Program of China (Nr. 2021YFA1302601) unterstützt.

Diese Autoren haben gleichermaßen beigetragen: Yan Xing und Shan Liang.

Diese Autoren haben diese Arbeit gemeinsam betreut: Chenxi Jia und Feng Jin.

Schlüssellabor für Biotechnologie der Pflanzenentwicklung der Provinz Guangdong, School of Life Sciences, South China Normal University, Guangzhou, 510631, China

Yan Xing, He Ni, Liu Yang und Hai-Hang Li

Forschungslabor für Antioxidation und Anti-Aging, Guozhen Health Technology (Beijing) Co., Ltd., Peking, 102206, China

Yan Xing, Limei Zhang, Xueqin Zhang, Jiancheng Wang und Shuangshuang Song

Schlüssellabor für mikrobielle Physiologie und Stoffwechseltechnik, Institut für Mikrobiologie, Chinesische Akademie der Wissenschaften, Peking, 100101, China

Shan Liang

State Key Laboratory of Proteomics, Beijing Proteome Research Center, Institute of Lifeomics, National Center for Protein Sciences (The PHOENIX Center), Peking, 102206, China

Chenxi Jia

Schlüssellabor für psychische Gesundheit, Institut für Psychologie, Chinesische Akademie der Wissenschaften, Peking, 100101, China

Feng Jin

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YX, HL und FJ haben das Experiment entworfen; YX, LZ, XZ, JW und SS führten die Experimente durch; SL, HN, LY und CJ steuerten Reagenzien/Materialien/Analysewerkzeuge bei; SL und CJ analysierten die Daten; YX hat den Originalentwurf erstellt; SL, HL, CJ und FJ haben das Papier überarbeitet. Alle Autoren haben das Manuskript gelesen und genehmigt.

Korrespondenz mit Hai-Hang Li, Chenxi Jia oder Feng Jin.

Die Autoren geben an, dass keine Interessenkonflikte bestehen.

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Nachdrucke und Genehmigungen

Xing, Y., Liang, S., Zhang, L. et al. Die Kombination aus Lactobacillus fermentum NS9 und Aronia-Anthocyanidin-Extrakt lindert die durch Natriumjodat verursachte Netzhautdegeneration. Sci Rep 13, 8380 (2023). https://doi.org/10.1038/s41598-023-34219-3

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Eingegangen: 02. November 2022

Angenommen: 26. April 2023

Veröffentlicht: 24. Mai 2023

DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-023-34219-3

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Die Kombination aus Lactobacillus fermentum NS9 und Aronia-Anthocyanidin-Extrakt lindert Natriumjodat