Optimierung der Sicherheit von Antikörpern

Nature Reviews Clinical Oncology (2023)Zitieren Sie diesen Artikel

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In den letzten fünf Jahren haben Verbesserungen im Design von Antikörper-Wirkstoff-Konjugaten (ADCs) große Fortschritte ermöglicht, die die Behandlung mehrerer solider Tumoren im fortgeschrittenen Stadium verändert haben. In Anbetracht des beabsichtigten Grundgedankens hinter dem Design von ADCs, der darin besteht, eine gezielte Abgabe zytotoxischer Moleküle durch deren Verknüpfung mit Antikörpern zu erreichen, die auf tumorspezifische Antigene abzielen, wäre zu erwarten, dass ADCs weniger toxisch sind als herkömmliche Chemotherapie. Allerdings sind die meisten ADCs immer noch durch Off-Target-Toxizitäten belastet, die denen der zytotoxischen Nutzlast ähneln, sowie durch On-Target-Toxizitäten und andere kaum verstandene und potenziell lebensbedrohliche Nebenwirkungen. Angesichts der raschen Ausweitung der klinischen Indikationen von ADCs, einschließlich der Verwendung in kurativen Umgebungen und verschiedener Kombinationen, werden derzeit umfangreiche Anstrengungen unternommen, um ihre Sicherheit zu verbessern. Zu den derzeit verfolgten Ansätzen gehören klinische Studien zur Optimierung der Dosis und des Behandlungsplans, Modifikationen jeder ADC-Komponente, die Identifizierung prädiktiver Biomarker für Toxizitäten und die Entwicklung innovativer Diagnosetools. In diesem Aufsatz beschreiben wir die Determinanten der Toxizität von ADCs bei Patienten mit soliden Tumoren und heben Schlüsselstrategien hervor, von denen erwartet wird, dass sie die Verträglichkeit verbessern und Verbesserungen bei den Behandlungsergebnissen von Patienten mit Krebs im fortgeschrittenen Stadium und solchen im Frühstadium ermöglichen kommen.

Die Indikationen für den Einsatz von Antikörper-Wirkstoff-Konjugaten (ADCs) nehmen rasch zu, wobei die Entwicklung zunehmend vom fortgeschrittenen zum frühen Stadium und von der Monotherapie zu Kombinationsstrategien übergeht.

Obwohl sie mit dem Ziel entwickelt wurden, die therapeutischen Indizes konventioneller Chemotherapien zu erweitern, weisen die meisten ADCs ein ähnliches Toxizitätsprofil wie ihre zytotoxische Nutzlast auf.

Bei bestimmten ADCs können auch unkonventionelle und potenziell lebensbedrohliche Toxizitäten beobachtet werden, was ein besseres Verständnis dieser Ereignisse und die Optimierung der Diagnose- und Managementpraktiken erfordert.

Mehrere pharmakologische Modifikationsstrategien werden verfolgt, um die Verträglichkeit von ADCs zu verbessern, einschließlich molekularer Veränderungen der Antikörpereinheit, des Linkers und/oder der zytotoxischen Nutzlast.

Die Erforschung unterschiedlicher Dosierungen im Rahmen randomisierter Studien und die Untersuchung reaktionsadaptierter Dosierungsstrategien könnten einen optimierten Einsatz von ADCs ermöglichen, wodurch ihr therapeutischer Wert für jede Indikation maximiert werden könnte.

Derzeit laufen umfangreiche Bemühungen zur Identifizierung von Biomarkern für Toxizitäten bei Patienten, die ADCs erhalten, und zur Entwicklung diagnostischer Instrumente, die die Antizipation und/oder Früherkennung von Toxizitäten ermöglichen.

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Für diese Arbeit wurden keine Mittel bereitgestellt. Wir danken VH Goldstein vom Dana-Farber Cancer Institute für die Unterstützung bei der Einreichung. Die Autoren möchten außerdem R. Colombo von Zymeworks (Vancouver, Kanada) dafür danken, dass er beim Verfassen dieses Artikels wertvolle Einblicke gewährt hat. Dieser Artikel spiegelt die Ansichten der Autoren wider und sollte nicht als Darstellung der Ansichten oder Richtlinien der FDA ausgelegt werden.

Abteilung für Medizinische Onkologie, Dana-Farber Cancer Institute, Boston, MA, USA

Paolo Tarantino und Sara M. Tolaney

Brustonkologieprogramm, Dana-Farber Brigham Cancer Center, Boston, MA, USA

Paolo Tarantino und Sara M. Tolaney

Harvard Medical School, Boston, MA, USA

Paolo Tarantino, Biagio Ricciuti und Sara M. Tolaney

Abteilung für Onkologie und Hämato-Onkologie, Universität Mailand, Mailand, Italien

Paolo Tarantino

Lowe Center for Thoracic Oncology, Dana-Farber Cancer Institute, Boston, MA, USA

Biagio Ricciuti

Büro für onkologische Erkrankungen, Zentrum für Arzneimittelbewertung und -forschung, US-amerikanische Lebensmittel- und Arzneimittelbehörde, Silver Spring, MD, USA

Shan M. Pradhan

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PT und BR haben Daten recherchiert und dieses Manuskript geschrieben. Alle Autoren leisteten wesentliche Beiträge zu inhaltlichen Diskussionen und überprüften und/oder redigierten das Manuskript vor der Einreichung.

Korrespondenz mit Sara M. Tolaney.

PT war als Berater und/oder Berater von AstraZeneca, Daiichi Sankyo, Gilead und Lilly tätig. BR meldet Gebühren von Regeneron, die nichts mit dem vorliegenden Artikel zu tun haben. SMT fungierte als Berater und/oder Berater von 4D Pharma, Aadi Bio, ARC Therapeutics, AstraZeneca, Bayer, BeyondSpring Pharmaceuticals, Blueprint Medicines, Bristol Myers Squibb, CytomX Therapeutics, Daiichi Sankyo, Eisai, Eli Lilly, Ellipses Pharma, Genentech/ Roche, Gilead, Incyte Corporation, Infinity Therapeutics, Menarini/Stemline, Merck, Myovant, Novartis, Odonate Therapeutics, OncoSec Medical Inc., OncXerna, Pfizer, Reveal Genomics, Sanofi, Seattle Genetics, Umoja Biopharma, Zentalis, Zetagen und Zymeworks und erhielt Forschungsgelder von AstraZeneca, Bristol Myers Squibb, Eisai, Exelixis, Gilead, Genentech/Roche, Lilly, Merck, NanoString Technologies, Novartis, OncoPep, Pfizer, Sanofi und Seattle Genetics. SMP erklärt keine konkurrierenden Interessen.

Nature Reviews Clinical Oncology dankt H. Burris III und den anderen, anonymen Gutachtern für ihren Beitrag zum Peer-Review dieser Arbeit.

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Springer Nature oder sein Lizenzgeber (z. B. eine Gesellschaft oder ein anderer Partner) besitzen die ausschließlichen Rechte an diesem Artikel im Rahmen einer Veröffentlichungsvereinbarung mit dem Autor bzw. den Autoren oder anderen Rechteinhabern. Die Selbstarchivierung der akzeptierten Manuskriptversion dieses Artikels durch den Autor unterliegt ausschließlich den Bedingungen dieser Veröffentlichungsvereinbarung und geltendem Recht.

Nachdrucke und Genehmigungen

Tarantino, P., Ricciuti, B., Pradhan, SM et al. Optimierung der Sicherheit von Antikörper-Wirkstoff-Konjugaten für Patienten mit soliden Tumoren. Nat Rev Clin Oncol (2023). https://doi.org/10.1038/s41571-023-00783-w

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Angenommen: 11. Mai 2023

Veröffentlicht: 09. Juni 2023

DOI: https://doi.org/10.1038/s41571-023-00783-w

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