Retrospektive Studie zum epidemiologischen Risiko und zur serologischen Diagnose der menschlichen Babesiose in Asturien im Nordwesten Spaniens

Parasites & Vectors Band 16, Artikelnummer: 195 (2023) Diesen Artikel zitieren

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Babesiose ist eine weltweit wachsende, durch Zecken übertragene Krankheit des Menschen. Bei zwei Patienten aus Asturien (Nordwestspanien) wurde über schwere Babesiose durch Babesia divergens berichtet, was auf ein unentdecktes Krankheitsrisiko schließen lässt. Um dieses Risiko zu analysieren, haben wir retrospektiv die Seroprävalenz der Babesiose in der asturischen Bevölkerung von 2015 bis 2017 ausgewertet, einem Zeitraum, der die dazwischenliegenden Jahre abdeckt, in denen diese beiden schweren Fälle auftraten.

Indirekter Fluoreszenztest (IFA) und Western Blot (WB) wurden durchgeführt, um B. divergens-IgG-Antikörper in 120 Serumproben von asturischen Patienten nachzuweisen, die mit der durch Zecken übertragenen Spirochäte Borrelia burgdorferi sensu lato infiziert waren, einem Zustand, der auf eine Exposition gegenüber Zeckenstichen hinweist.

Diese retrospektive Studie bestätigte laut IFA-Ergebnissen eine B. divergens-Seroprävalenzrate von 39,2 %. Die Inzidenz von B. divergens betrug 7,14 Fälle/100.000 Einwohner und übertraf damit die zuvor gemeldeten Seroprävalenzraten. Es wurden keine Unterschiede in der Epidemiologie und den Risikofaktoren zwischen Patienten festgestellt, die ausschließlich mit B. burgdorferi sl infiziert waren, und solchen, die mit B. burgdorferi sl und mit IgG-Antikörpern gegen B. divergens infiziert waren. Diese letzte Patientengruppe lebte in Zentralasturien, hatte einen milderen klinischen Verlauf und entwickelte laut WB-Ergebnissen unterschiedliche humorale Reaktionen gegen B. divergens.

Babesia divergens-Parasiten zirkulieren seit mehreren Jahren in Asturien. Epidemiologische Hinweise auf Babesiose machen Asturien zu einem aufstrebenden Risikogebiet für diese Zoonose. Humane Babesiose könnte auch in anderen von Borreliose betroffenen Regionen Spaniens und Europas relevant sein. Daher müssen die Gesundheitsbehörden das potenzielle Risiko einer Babesiose für die menschliche Gesundheit in Asturien und anderen europäischen Waldgebieten angehen.

Babesiose ist eine neu auftretende, durch Zecken übertragene Krankheit, die durch Apicomplexan-Parasiten der Gattung Babesia verursacht wird [1].

Babesia divergens ist der Hauptverursacher der Babesiose bei Menschen und Rindern in Europa [2, 3]. Dieser intraerythrozytäre Parasit wird hauptsächlich durch Ixodes ricinus-Zecken übertragen und weist auch die notwendigen Eigenschaften auf, um durch Bluttransfusionen übertragen zu werden [4, 5].

Eine symptomatische Infektion durch B. divergens ist beim Menschen relativ selten. Wenn es auftritt, verursacht es Fieber, Anämie, Gelbsucht, Hämoglobinurie und Nierenversagen. Manchmal entwickelt es sich zu einer fulminanten Erkrankung mit hoher Mortalität, vor allem bei immungeschwächten und älteren Patienten, insbesondere bei Patienten mit Asplenie [2].

Im Gegensatz zu der geringen Inzidenz einer voll ausgeprägten klinischen Babesiose in Europa ist die Zahl der Personen mit Babesia-Antikörpern, die asymptomatisch oder paucisymptomatisch sind, signifikant. Die Babesia-IgG-Prävalenz liegt in verschiedenen Populationen zwischen 2 % und 39,7 % [6,7,8,9,10], was darauf hindeutet, dass die meisten Babesia-Infektionen unentdeckt bleiben und möglicherweise häufiger auftreten als vermutet [2, 11, 12]. Diese unentdeckten Infektionen könnten auch ein potenzielles Risiko für die Sicherheit von Blutspenden in europäischen Regionen darstellen, in denen es Hinweise auf eine Babesiose beim Menschen gibt [2, 4, 5, 9, 13].

Humane Babesiose gilt in Spanien als sehr selten, aber neuere Arbeiten haben gezeigt, dass die Inzidenz bei Krankenhauspatienten von 1997 bis 2019 zugenommen hat (0,28 Fälle pro 10.000.000 Einwohnerjahr). Darüber hinaus sind erhöhte Krankenhauskosten pro Patient (6445,71 Euro) und eine damit verbundene Sterblichkeitsrate von rund 6,9 % (2 Todesfälle/29 Babesiose-Fälle insgesamt, obwohl beide verstorbenen Patienten erhebliche Komorbiditäten aufwiesen) verbunden [14, 15].

Asturien, das an der Nordatlantikküste im Nordwesten Spaniens liegt, ist die Region, in der in den letzten Jahren schwere Fälle von Babesiose beim Menschen aufgetreten sind [16, 17]. Asturien hat eine Gesamtfläche von 10.603,57 km2, aufgeteilt in 78 Gemeinden. Es handelt sich um eines der größten Waldgebiete Spaniens und stellt den perfekten Lebensraum für durch Zecken übertragene Krankheiten dar, darunter die endemische Lyme-Borreliose, die durch Borrelia burgdorferi sensu lato verursacht wird, und die Human-Babesiose, deren Inzidenz unter hospitalisierten Patienten seit 1997 bei 0,41 Fällen pro 10.000.000 Einwohner pro Jahr lag bis 2019 [14, 18,19,20,21].

Einer der in Asturien gemeldeten menschlichen Babesiose-Fälle war eine außergewöhnlich schwere Infektion, die durch B. divergens bei einem immunkompetenten, gesunden, 46-jährigen Förster verursacht wurde [16], dessen klinische Manifestationen nicht der „klassischen Beschreibung“ der europäischen Babesiose entsprachen [1]. Dieser Fall und zwei weitere Fälle von jungen (35 und 37 Jahre alten), immunkompetenten Personen mit normaler Milzgröße aus Frankreich [22] lassen darauf schließen, dass sie eine unbekannte Anfälligkeit für diese Infektion hatten. Ein weiterer schwerer Fall betraf eine 87-jährige immungeschwächte asturische Frau mit intakter Milz, die an Babesiose starb [17].

Diese beiden Fälle in Asturien ließen Bedenken aufkommen, dass in Asturien eine zugrunde liegende menschliche Babesiose auftreten könnte. Daher haben wir retrospektiv die Seroprävalenz menschlicher Babesiose in 74 asturischen Gemeinden von 2015 bis 2017 ausgewertet, einem Zeitraum, der die Zwischenjahre abdeckt, in denen diese schweren Fälle von menschlicher Babesiose auftraten.

Da Ixodes ricinus die Zeckenart ist, die Babesiose und Lyme-Borreliose überträgt, untersuchten wir Serumproben von Patienten, die positiv auf B. burgdorferi sl IgG waren, ein Zustand, der auf eine frühere Exposition gegenüber Zeckenstichen hinweist [8]. Als nächstes analysierten und verglichen wir die epidemiologischen und serologischen Faktoren zwischen Patienten, die ausschließlich mit B. burgdorferi sl infiziert waren, und denen, die auch serologische Hinweise auf eine B. divergens-Infektion hatten, und diskutierten die epidemiologische Bedeutung der menschlichen Babesiose in Asturien.

Diese Studie umfasste 120 B. burgdorferi sl IgG-positive Patienten, die von 2015 bis 2017 in 74 von 78 Gemeinden Asturiens (Nordwestspanien) lebten. Patienten aus vier asturischen Küstengemeinden wurden von der Studie ausgeschlossen, da ihre serologischen Borrelientests in ihren Referenzkrankenhäusern durchgeführt wurden, die sich vom Hospital Universitario Central de Asturias (HUCA) in Oviedo unterschieden.

Nach Angaben des spanischen Statistikamtes (https://www.ine.es) wurden die 74 Gemeinden, die eine Fläche von 9997 km2 einnehmen, im Jahr 2017 von 658.186 Einwohnern bewohnt. Die Bevölkerungsdichte dieser Gemeinden betrug 65,84 Einwohner/ km2 und machte 66,3 % der Gesamtbevölkerung und 94,3 % des gesamten asturischen Territoriums aus.

Die Patienten dieser Studie wurden in die Abteilung für Infektionskrankheiten, Neurologie, Rheumatologie oder Dermatologie der HUCA oder ihrer regionalen angeschlossenen Krankenhäuser aufgenommen oder dort extern betreut.

Die Serumproben der Patienten wurden gesammelt, auf Lyme-Borreliose getestet und im Mikrobiologischen Dienst der HUCA bei –80 °C aufbewahrt. Der Nachweis von B. burgdorferi sl IgG-Antikörpern erfolgte mithilfe eines automatisierten qualitativen Tests (Vidas, BioMerieux, Madrid, Spanien). Die Ergebnisse wurden durch Immunoblot (Borrelia IgG IgM EcoLine, Sekisui Diagnostics, Rüsselsheim, Deutschland) bestätigt [21]. Diese Studie umfasste auch drei positive Serumkontrollen wie folgt: von dem älteren Patienten aus Asturien, der an B. divergens-Babesiose starb [17], und von einem spanischen Patienten von außerhalb Asturiens, der mit HIV und Babesia divergens koinfiziert war und an einer schweren Babesiose litt diagnostiziert von unserer Gruppe und von einem finnischen Patienten, der doppelt mit B. burgdorferi sl und B. divergens infiziert war und an Babesiose starb [23, 24]. Ein Pool menschlicher Seren, der für B. microti positiv ist, ein Pool positiver Seren für Malaria und ein Pool menschlicher Seren, der für verschiedene Infektionskrankheiten, einschließlich Toxoplasmose, Malaria und Babesiose, negativ ist, die in früheren Studien getestet wurden [16, 17, 23, 25, 26], wurden als Negativkontrollen verwendet. Um B. divergens-IgG-Antikörper in den für B. burgdorferi sl seropositiven Proben nachzuweisen, verwendeten wir unseren hauseigenen indirekten Fluoreszenztest (IFA) [16, 17, 23] mit geringfügigen Modifikationen. Wir haben einen neuartigen Western Blot (WB) entwickelt, bei dem wir Proteinextrakte von B. divergens (Stamm Rouen 87) als Ziele verwendeten, um die humorale Antikörperreaktion bei mit B. divergens infizierten Patienten zu bewerten. Wir nutzten auch unsere vorherige WB, die auf der Verwendung eines Hauptoberflächenproteins von B. divergens (Bd37) als Ziel basierte [23, 27] mit geringfügigen Modifikationen.

Zur Durchführung unserer hauseigenen IFA wurden 1 × 107 Zellen/ml aus mit B. divergens (Stamm Rouen 87) infizierten menschlichen Erythrozytenkulturen (25–30 % Parasitämie) [28, 29] auf Objektträger mit 16 Vertiefungen pipettiert ( 10 μl Kultur pro Vertiefung (Thermo Scientific, Portsmouth, NH, USA) und 30 Minuten bei 37 °C inkubiert. Anschließend wurden die Objektträger in kaltem 50 % Aceton–50 % Methanol fixiert, dreimal in phosphatgepufferter Kochsalzlösung (PBS) gewaschen und 1 Stunde lang bei 37 °C mit seropositiven Proben und Kontrollen von B. burgdorferi sl inkubiert. Alle Serumproben und Kontrollen wurden dreifach getestet. Gemäß den Richtlinien der Weltgesundheitsorganisation (WHO) wurden die Cut-off-Titer zur Unterscheidung zwischen seronegativen und seropositiven Reaktionen durch IFA für B. divergens auf 1:128 festgelegt [6]. Gebundener Antikörper wurde unter Verwendung von Fluoresceinisothiocyanat-konjugiertem Anti-Human-IgG, verdünnt 1:200 in PBS (Invitrogen, Eugene, OR, USA), nachgewiesen. Die Präparate wurden mit 5 μl (2,5 μg/ml in PBS) DAPI (Pierce, Rockford, IL, USA) pro Vertiefung gegengefärbt und mittels Fluoreszenzmikroskopie (Leica DH 2000 LED, Wetzlar, Deutschland) untersucht.

Mit Babesia divergens (Stamm Rouen 87) infizierte und nicht infizierte menschliche Erythrozyten aus In-vitro-Kulturen (30–40 % Parasitämie) [28, 29] wurden in drei Volumina Saponinpuffer (0,15 % Saponin in PBS) solubilisiert und inkubiert bei 37 °C für 20 Min. Anschließend wurden die Proben durch Zentrifugation mit PBS gewaschen. Pellets wurden vor der Elektrophorese in PBS mit einer Proteaseinhibitormischung (Sigma-Aldrich, St. Louis, MO, USA) und 2 × Laemmli-Probenpuffer (National Diagnostics, Atlanta, GA, USA) resuspendiert. Um das rekombinante Bd37-Protein (GST-rBd37) herzustellen, wurde B. divergens-DNA, die für Asn28 bis Phe341 von Bd37 kodiert [27], durch PCR amplifiziert und in den Expressionsplasmidvektor pGEX-4T1 (GE Healthcare, Uppsala, Schweden) kloniert Herstelleranweisungen. Der Escherichia coli-Stamm BL21-gold (DE3) plysS (Agilent Technologies, Santa Clara, CA, USA) wurde mit dem Bd37-Expressionsplasmid transformiert. Dann wurde Super-Optimal-Bouillon (SOB)-Medium (250 ml), das 100 μg/ml Ampicillin (Sigma-Aldrich) enthielt, mit 1 ml frischem, über Nacht transformiertem E. coli-Stamm BL21-Gold beimpft, der bei 37 °C bis A600 kultiviert und gezüchtet wurde 0,6 vor der Induktion mit 0,5 mM Isopropyl-β-d-thiogalactopyranosid (IPTG) (Sigma-Aldrich). Nach 3-stündiger Induktion zur Produktion von GST-rBd37 wurden die Zellen pelletiert und 10 Minuten lang in B-PER-Bakterienproteinextraktionsreagenz (Thermo Scientific), ergänzt mit einer Proteaseinhibitormischung (Sigma-Aldrich), resuspendiert. Anschließend wurde das unlösliche Material durch Zentrifugation entfernt und die lösliche Fraktion zur Reinigung von GST-rBd37 unter Verwendung von Glutathion-Sepharose 4B (GE Healthcare) wie vom Hersteller beschrieben verwendet. Der Glutathion-S-Transferase (GST)-Fusionspartner (26 kDa) für Bd37 wurde ebenfalls nach dem gleichen Verfahren hergestellt und gereinigt.

Als Zielsubstrate für WB wurden Babesia divergens-Proteinextrakte und GST-rBd37 verwendet. Als Kontrollen wurden auch Proteinextrakte aus nicht parasitierten menschlichen Erythrozyten und rekombinantes GST-Protein verwendet. Dreißig μg Proteinextrakte und 150 ng rekombinante GST-rBd37- und GST-Proteine wurden pro Vertiefung auf 12,5 % SDS-PAGE-Gel geladen und 1 Stunde lang bei Raumtemperatur bei 80 mA auf Amersham Protran-Nitrozellulosemembranen (GE Healthcare) übertragen. Die Membranen wurden in einer Blockierungslösung aus PBS mit 0,05 % Tween-20 (PBS-T) und 3 % (Gew./Vol.) Rinderserumalbumin (Sigma-Aldrich) blockiert und 1 Stunde lang bei Raumtemperatur mit Patientenserumproben inkubiert und Kontrollen 1:128 in der Blockierungslösung verdünnt. Anschließend wurden die Membranen 1 Stunde lang bei Raumtemperatur mit Meerrettichperoxidase-konjugiertem Anti-Human-IgG (1:10.000 Verdünnung) (Thermo Scientific) behandelt und mit Waschpuffer (PBS + 0,05 % Tween-20) gewaschen. Der Antigennachweis wurde durch eine kolorimetrische Reaktion (CN-DAB Substrate Kit, Thermo Scientific) bewertet.

Verschiedene epidemiologische und Risikofaktoren wurden bewertet und bei Patienten, die mit B. burgdorferi sl und mit IgG-Antikörpern gegen B. divergens infiziert waren, mit Patienten verglichen, die nur mit B. burgdorferi sl infiziert waren. Der nichtparametrische Mann-Whitney-U-Test wurde verwendet, um die Unterschiede zu bewerten Alter, wohingegen der Chi-Quadrat-Test und gegebenenfalls der genaue Text von Fisher verwendet wurden, um die Anteile zwischen den beiden Studiengruppen zu vergleichen. Borrelia burgdorferi sl-B. Divergens-Inzidenzen während des Untersuchungszeitraums wurden für jede Gemeinde berechnet, in der B. divergens-IgG-Antikörper nachgewiesen wurden, sowie für die 74 in die Studie insgesamt einbezogenen Gemeinden. Für statistische Berechnungen wurde die SPSS-Software v. 25 (IBM Corp., Armonk, NY, USA) verwendet. Die Grenze für die statistische Signifikanz wurde für einen zweiseitigen Test auf den Wert < 0,05 festgelegt.

IgG-Antikörper gegen Babesia divergens wurden durch IFA in 39,2 % (47/120) der Serumproben von mit B. burgdorferi sl infizierten Patienten nachgewiesen. Ein ähnliches Ergebnis wurde durch WB unter Verwendung von B. divergens-Proteinextrakten beobachtet, wenn man bedenkt, dass 40 Serumproben der Gesamtmenge betroffen waren positiv durch diese Technik (33,3 %). Serumproben identifizierten unterschiedliche Babesia divergens-Proteinprofile mit einer Größe von 25 bis 75 kDa. Die häufigste IgG-Antikörperantwort war gegen ein ≈37-kDa-Protein, das von 47,5 % (n = 19) der Serumproben erkannt wurde, gefolgt von zwei größeren Proteinen zwischen ≈48 und 63 kDa, die von 45 % (n = 19) erkannt wurden = 18) davon (Tabelle 1; Abb. 1).

Serologischer Nachweis von spezifischem Anti-B. divergens IgG-Antikörper durch Western Blot (WB). Panel a: WB wurde unter Verwendung von B. divergens (Rouen 87) und nicht infizierten menschlichen Erythrozyten-Proteinextrakten hergestellt. Die Blots wurden mit Seren von mit B. burgdorferi sl infizierten Patienten sowie positiven und negativen Kontrollen inkubiert. Spuren 1–40: verschiedene B. divergens-Proteine im Bereich von 25 bis 75 kDa, die aus Serumproben von Patienten identifiziert wurden. Die Proteinbanden unterschieden sich zwischen den Patienten in Anzahl, Häufigkeit, Größe und Intensität. Spuren 41–47: einige der Serumproben von Patienten, die mit B. burgdorferi sl infiziert waren und B. divergens-Proteine nicht erkannten. Spuren 48–53 und Linien C1+, C2+ und C3+: Einige der Serumproben und Positivkontrollen, die keine Erythrozytenproteine erkannten. Serumproben, die gegen ein natives B. divergens-Protein mit ~ 37 kDa (*) reagierten. Serumproben, die gegen native B. divergens-Proteine von ~ 48–63 kDa (+) reagierten. Panel b: WB wurde unter Verwendung des rekombinanten GST-rBd37-Proteins (Rouen 87) und des GST-Fusionspartners für Bd37 hergestellt. Spezifität der Patientenseren gegen rekombinantes Bd37 aus B. divergens wurde durch WB beobachtet. Spuren A und B: GST-rBd37 (59,5 kDa) bzw. GST (26 kDa) rekombinante Proteine, die einer SDS-PAGE unterzogen wurden. Die Anzahl der Spuren gibt an, welche Serumprobe aus Panel a das GST-rBd37-Protein erkannt hat. Positivkontrolle 1 (C1+): Serumprobe eines asturischen Patienten [23]. Positivkontrolle 2 (C2+): Serumprobe eines nicht-asturischen spanischen Patienten, der mit HIV und B. divergens koinfiziert ist [25]. Positivkontrolle 3 (C3+): Serumprobe eines finnischen Patienten, der doppelt mit B. burgdorferi sl und B. divergens infiziert ist. Die Negativkontrolle (C−) bestand aus einem Pool menschlicher Seren, die für verschiedene Infektionskrankheiten, einschließlich Toxoplasmose, Malaria und Babesiose, negativ waren. Keines der Seren reagierte mit dem rekombinanten GST-Protein

Das ≈37 kDa-Protein von B. divergens könnte in seiner Größe dem Hauptoberflächenprotein von B. divergens, Bd37, entsprechen, das ebenfalls 37 kDa groß ist [27]. Um diese Hypothese zu beurteilen, verwendeten wir das entsprechende rekombinante GST-rBd37-Protein als Substrat, um spezifische Bd37-IgG-Antikörper in den positiven Serumproben mittels WB nachzuweisen.

Von den 40 getesteten Serumproben erkannten 12 Proben sowohl das in Parasitenproteinextrakten vorhandene ≈37 kDa-Protein als auch das GST-rBd37-Protein. Darüber hinaus reagierten drei Serumproben, deren Proteinprofil zunächst kein ≈37 kDa-Protein aufwies, später gegen das GST-rBd37-Protein (Tabelle 1; Abb. 1). Antikörper gegen die Proteine ≈37 kDa und GST-rBd37 waren auch in zwei der drei positiven Kontrollseren vorhanden [17, 23], während das dritte von einem Patienten stammte, der sowohl mit B. burgdorferi sl als auch mit B. divergens infiziert war [24]. , erkannte eines der ≈48–63 kDa großen Proteine (Abb. 1). Eine Kreuzreaktivität mit Negativkontrollen oder gegen Erythrozytenproteinextrakte und GST wurde nicht beobachtet.

Der Western Blot bestätigte 85,1 % der durch IFA nachgewiesenen positiven Serumproben. Darüber hinaus wiesen 32 % der Serumproben spezifische Antikörper gegen das Bd37-Protein auf.

Nach Angaben des IFA lag die Babesiose-Inzidenz bei Patienten, die im Untersuchungszeitraum in der HUCA und regional angeschlossenen Krankenhäusern behandelt wurden, bei 7,14 pro 100.000 Einwohner. Es gab keine signifikanten Unterschiede zwischen monoinfizierten Patienten mit B. burgdorferi sl und Patienten, die mit B. burgdorferi sl und mit B. divergens-IgG-Antikörpern infiziert waren, hinsichtlich der verschiedenen untersuchten epidemiologischen Faktoren und Risikofaktoren (Tabelle 2). Das mittlere Alter der Patienten mit B. burgdorferi sl-Infektion und nachweisbaren B. divergens-Antikörpern betrug 56,4 Jahre (IQ-Bereich 45,5–71,8). Diese Patienten hatten einen milden klinischen Verlauf, darunter zwei Patienten mit bekannter Immundepression. Die meisten (82,9 %, n = 34) führten Outdoor-Aktivitäten mit Zeckenbissrisiko durch und einige hatten außerberuflichen Kontakt mit Tieren (39,0 %, n = 16). Allerdings waren nur neun dieser Patienten in der Landwirtschaft, Viehzucht oder Fischerei tätig (Tabelle 2). Alle mit B. burgdorferi sl und B. divergens-IgG-Antikörpern infizierten Patienten lebten in 22 der 74 untersuchten asturischen Gemeinden. Ein Drittel der untersuchten Gesamtbevölkerung lebte in Oviedo, einem Stadtbezirk mit 220.300 Einwohnern, in dem 11 Patienten B. divergens-IgG-Antikörper aufwiesen. Der Rest wohnte in ländlichen Gemeinden, die von Naturschutzgebieten umgeben waren.

Bemerkenswert ist, dass 66 % der Patienten mit Babesiose zentripetal in 20 zusammenhängenden Gemeinden Zentralasturiens gruppiert waren, einem großen Gebiet, das auch die Gemeinden umfasst, in denen die beiden schweren Babesiose-Fälle beim Menschen gemeldet wurden [16, 17] (Abb. 2).

Geografische Verteilung der Patienten, die Antikörper gegen B. divergens hatten. Die Karte zeigt die Lage von Asturien in Spanien und die asturischen Gemeinden, in denen von 2015 bis 2017 mit B. divergens infizierte Patienten lebten. Die Anzahl der infizierten Patienten scheint mit jeder Gemeinde verbunden zu sein. Die Karte zeigt auch die Gemeinden, in denen es in Asturien zu schweren (*) und tödlichen (+) Babesiosefällen beim Menschen kam [16, 17]. Die Farbblöcke stellen den Bereich der Babesiose-Inzidenz pro 100.000 Einwohner in den einzelnen Gemeinden dar

Von 2015 bis 2017 hatten mindestens 47 asturische Patienten serologische Hinweise auf Infektionen mit B. burgdorferi sl und B. divergens, obwohl unsere Studie nicht feststellen kann, ob beide Infektionen gleichzeitig oder nacheinander erfolgten.

Die Seroprävalenz von B. divergens-Antikörpern bei unseren mit B. burgdorferi sl infizierten Patienten (39,2 %) war vergleichbar mit den 33,2 %, die bei 199 belgischen Patienten mit Zeckenstichen und durch Zecken übertragenen Krankheitssymptomen in der Vorgeschichte berichtet wurden [7], lag jedoch über 16,3 % Seroprävalenzrate von B. microti-B. Divergens-Antikörper wurden bei 86 schwedischen Personen gemeldet, die mit B. burgdorferi sl infiziert waren [8].

Trotz unterschiedlicher lokaler Seroprävalenzraten weisen alle Berichte darauf hin, dass Personen mit Babesia-positiven Antikörpern die Zahl der klinisch diagnostizierten Babesiose-Fälle beim Menschen in diesen und sogar in anderen europäischen geografischen Gebieten übersteigen [1, 2]. Wie diese retrospektive Studie zeigt, bleibt die menschliche Babesiose jedoch von Gesundheitssystemen, lokalen Bluttransfusionsdiensten und Überwachungsplänen unbemerkt. Ein niedriger Verdachtsindex, eine asymptomatische Babesiose und eine Verwechslung mit häufigen virusähnlichen Erkrankungen oder mit der Lyme-Borreliose könnten Babesiose verschleiern und Diskrepanzen zwischen hoher Seroprävalenz und niedriger klinischer Inzidenz erklären.

Tatsächlich stellt die von uns beobachtete Babesiose-Inzidenz (7,14 Fälle pro 100.000 Einwohner) nicht die tatsächliche Inzidenz der Infektion dar. Es wird erwartet, dass sie viel höher ist, aber sie war voreingenommen niedrig, da wir die Inzidenz von B. divergens-Infektionen nur bei den symptomatischen Patienten mit Lyme-Borreliose untersucht haben, die eine Behandlung in der HUCA und den an die HUCA angeschlossenen Sekundärkrankenhäusern suchten.

Im Gegensatz dazu ist es aus mehreren Gründen sehr unwahrscheinlich, dass andere nicht diagnostizierte symptomatische Babesiose-Fälle übersehen wurden. Erstens machte das untersuchte Gebiet fast 95 % der Gesamtfläche Asturiens aus. Dieser Bereich wird von der HUCA und ihren angeschlossenen regionalen Krankenhäusern hygienisch abgedeckt und alle serologischen Bestimmungen werden im mikrobiologischen Labor der HUCA zentralisiert. Zweitens ist das HUCA das tertiäre Überweisungskrankenhaus Asturiens. So werden komplizierte und ungewöhnliche Fälle, wie etwa Fälle von schwerer Babesiose, zur stationären Behandlung an die HUCA übergeben.

In dieser Studie konnten keine signifikanten Unterschiede in den verschiedenen analysierten epidemiologischen und Risikofaktoren zwischen Patienten festgestellt werden, die mit B. burgdorferi sl infiziert waren, und solchen, die mit B. burgdorferi sl infiziert waren und auch B. divergens-IgG-Antikörper aufwiesen. Unsere Arbeit legt nahe, dass die Epidemiologie der Babesiose bei beiden Infektionen gleichermaßen auftritt. Aufgrund der relativ kleinen Stichprobengröße dieser Studie und ihres retrospektiven Charakters könnten jedoch geringfügige Unterschiede zwischen den beiden Gruppen übersehen worden sein.

Zu diesem Zeitpunkt zeigten 40 doppelt infizierte Patienten unterschiedliche Muster der Antikörperantwort gegen B. divergens durch WB, wobei die Erkennung von Bd37 in Proteinextrakten von B. divergens (Rouen 87) vorherrschte und in Form von rekombinantem Protein (GST-rBd37 Rouen) vorlag 87). Babesia divergens 48–63-kDa-Antigene waren ebenfalls dominant.

Bemerkenswert ist, dass nicht alle WB-positiven Serumproben spezifische Antikörper gegen das Bd37-Hauptoberflächenantigen aufwiesen. Bei sieben Patienten wurden auch Diskrepanzen bei der Erkennung von Bd37 in Proteinextrakten von B. divergens, nicht jedoch bei rekombinantem Protein, beobachtet. Die große genetische Vielfalt der B. divergens-Stämme, die Menschen infizieren [2], der Polymorphismus innerhalb des Bd37-Proteins zwischen den Stämmen [30] und sogar die individuelle humorale Immunantwort jedes Patienten könnten diese Diskrepanzen zumindest teilweise erklären, insbesondere da nur der B Für WB wurde der Stamm divergens Rouen 87 verwendet.

Interessanterweise konnten drei Serumproben, die Bd37 in B. divergens-Proteinextrakten nicht erkannten, das rekombinante GST-rBd37-Protein erkennen. Die Menge, Qualität und Reinheit des im WB verwendeten rekombinanten GST-rBd37-Proteins im Vergleich zu Babesia divergens-Proteinextrakten kann den Nachweis spezifischer IgG-Antikörper gegen Bd37 begünstigen, insbesondere wenn die Antikörperspiegel in den Patientenseren niedrig sind.

Das WB-System war auch nicht in der Lage, die humorale Reaktion bei sieben der IFA-positiven Patienten zu bestimmen. Wie oben erläutert, kann die genetische Vielfalt der B. divergens-Stämme die negativen WB-Ergebnisse erklären und legt nahe, dass es zweckmäßig sein könnte, nach Möglichkeit verschiedene B. divergens-Stämme zu verwenden, um die serologischen Ergebnisse hinsichtlich Sensitivität und Spezifität zu verbessern.

Obwohl B-Lymphozyten und ihre Produktion von Antikörpern für die Ausrottung der Babesiose-Infektion besonders wichtig sind [31], gibt es noch wenig Informationen über die humoralen Immunantworten, die bei Patienten mit unterschiedlichem Schweregrad der Babesiose hervorgerufen werden.

Nach unserem Kenntnisstand wurde die humorale Reaktion gegen B. divergens bei wenigen Patienten analysiert. Die chronologische humorale Reaktion von zwei Patienten bestand in einer konstanten Reaktion gegen ein 36-kDa-Antigen ab den ersten Tagen nach dem Krankenhausaufenthalt und einer progressiven Reaktion gegen andere Antigene, einschließlich eines Proteins mit 37 kDa, in den folgenden Tagen bis Monaten nach der B. Divergens-Diagnose [28]. Babesia divergens-Proteine von 33 und 37 kDa wurden auch durch WB anhand von Serumproben von zwei Züchtern mit einer Vorgeschichte von Zeckenbissen nachgewiesen [32]. Eine Studie zur humoralen Reaktion auf B. divergens ergab auch B. divergens-IgG-Antikörper gegen das rekombinante Bd37-Protein im Serum unseres HIV-infizierten Patienten [23].

Es ist jedoch immer noch unklar, ob diese spezifischen Antikörperrepertoires bei Patienten ähnlich oder unterschiedlich sind und ob sie die Wirksamkeit der humoralen schützenden Immunantwort und den Krankheitsverlauf bei Patienten modulieren könnten, die mit B. divergens monoinfiziert sind, und bei Patienten, die gleichzeitig oder seriell mit B. divergens infiziert sind .burgdorferi sl

Was Infektionen betrifft, die durch andere Babesia-Arten verursacht werden [33, 34], sind zusätzliche Studien erforderlich, um die humorale Immunantwort bei Mono- und Doppelinfektionen mit B. divergens und B. burgdorferi sl zu bewerten und Antigene zu identifizieren, die die Produktion schützender Antikörper auslösen oder um festzustellen, ob ein vermeintlich gesunder Blutspender eine asymptomatische Infektion hat oder ein Patient an einer akuten, chronischen oder vergangenen Babesiose leidet.

Zu den Einschränkungen dieser Studie zählen diejenigen im Zusammenhang mit retrospektiven Studien, einschließlich der Erfassung von Daten aus alten Krankenakten. Unseres Wissens nach war die Stichprobengröße unserer Studie die größte, die bisher für Doppelinfektionen mit B. burgdorferi sl und B. divergens veröffentlicht wurde. Es war jedoch möglicherweise nicht groß genug, um subtile statistische Unterschiede zwischen den beiden Vergleichsgruppen zu erkennen, was zu einem Fehler vom Typ II führte. Außerdem wurde die tatsächliche Inzidenz der Infektion in unserer Studie sicherlich unterschätzt, da nicht alle asymptomatischen oder paucisymptomatischen Babesiose-Personen einen Arzt aufsuchen. Durch die Zentralisierung der serologischen Untersuchungen in einem einzigen Labor wird jedoch sichergestellt, dass kein Patient übersehen wird, bei dem der Verdacht auf diese Infektionen besteht.

Ähnliche Szenarien könnten in anderen Gebieten Spaniens [14] und in anderen europäischen Regionen auftreten, die ebenfalls von Babesiose beim Menschen betroffen sind [2] und in denen Seroprävalenzstudien wünschenswert wären.

Diese Studie untersuchte die Seroprävalenz, Epidemiologie und Risikofaktoren menschlicher Babesiose bei seropositiven Patienten für Lyme-Borreliose und bestimmte den Standort von B. divergens in einem bestimmten Zeitraum in Asturien.

Die hohe Babesiose-Seroprävalenz, die bei mit B. burgdorferi sl infizierten Patienten festgestellt wurde, zeigt, dass B. divergens seit mehreren Jahren in Asturien zirkulieren könnte und eine Gefahr für die menschliche Gesundheit darstellen könnte.

Es wurden keine Unterschiede zwischen den verschiedenen epidemiologischen und Risikofaktoren beobachtet, die zwischen Patienten mit einer Monoinfektion mit B. burgdorferi sl und solchen, die auch serologische Hinweise auf eine Infektion mit B. divergens hatten, beobachtet wurden.

Allerdings zeigten die Patienten unterschiedliche Antikörperreaktionsmuster gegen B. divergens. Dieses Ergebnis könnte für die Wirtsabwehr relevant sein und bildet die Grundlage für zukünftige Studien zur Charakterisierung der individuellen humoralen Reaktion gegen spezifische B. divergens-Antigene.

Da Asturien die natürlichen Bedingungen für die Übertragung von Babesien erfüllt, ist in den kommenden Jahren mit dem Auftreten neuer Babesiosefälle zu rechnen, die von asymptomatischen bis zu schweren Infektionen reichen können. Darüber hinaus gibt es eindeutige Hinweise darauf, dass die asturische Bevölkerung B. divergens ausgesetzt war, was gewisse Risiken für die Gesundheit der Bevölkerung und für die durch Transfusionen übertragene Babesiose mit sich bringen könnte.

Diese lokalen epidemiologischen Hinweise auf Babesiose machen Asturien zu einem aufstrebenden Risikogebiet für diese Zoonose. Humane Babesiose könnte auch in anderen spanischen und europäischen Regionen relevant sein. Daher könnten Gesundheitsüberwachungspläne wünschenswert sein, um die Seroprävalenz von durch Zecken übertragenen Krankheiten zu bewerten, Frühdiagnosen und Blutuntersuchungen durchzuführen und in Zukunft Kontrollstrategien zu entwickeln.

Alle während dieser Studie generierten oder analysierten Daten sind in diesem veröffentlichten Artikel enthalten.

Hauptoberflächenprotein von B. divergens

4′,6-Diamidino-2-fenilindol

Gramm

Chi-Quadrat-Test

Freiheitsgrade

Glutathion-S-Transferase

Rekombinantes Protein Bd37

Menschlicher Immunschwächevirus

Stunde

Zentrales Universitätskrankenhaus von Asturien

Indirekter Fluoreszenztest

Immunglobulin G

Isopropyl-β-d-thiogalactopyranosid

Kilodalton

Quadratkilometer

Milliampere

Mikrogramm

P-Wert

Phosphatgepufferte Kochsalzlösung

PBS mit 0,05 % Tween-20

Super optimale Brühe

Natriumdodecylsulfat-Polyacrylamid-Gelelektrophorese

Mann-Whitney-U-Test

westlicher Fleck

Weltgesundheitsorganisation

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Referenzen herunterladen

Wir danken dem Centro de Transfusiones de la Comunidad de Madrid, das menschliches A+-Blut von gesunden freiwilligen Spendern bereitgestellt hat. Wir danken auch Dr. Daniel Luque für die Formatierung der Abbildungen.

Die Finanzierung erfolgte durch einen Zuschuss (PI20CIII-00037 an EM und LGM) vom Gesundheitsinstitut Carlos III, Spanien.

Referenz- und Forschungslabor für Parasitologie, Nationales Zentrum für Mikrobiologie, Gesundheitsinstitut Carlos III, Majadahonda, 28220, Madrid, Spanien

Estrella Montero, Belén Revuelta und Luis Miguel Gonzalez

Abteilung für Infektionskrankheiten, Hospital Universitario Central de Asturias, Medizinische Fakultät der Universität Oviedo, Oviedo, Spanien

Maria Folgueras

Mikrobiologischer Dienst, Hospital Universitario Central de Asturias, Medizinische Fakultät der Universität Oviedo, Oviedo, Spanien

Mercedes Rodriguez-Pérez

Forscher, Gruppe für translationale Forschung im Bereich Infektionskrankheiten, Gesundheitsforschungsinstitut des Fürstentums Asturien (ISPA), Oviedo, Spanien

Laura Pérez-ls & Javier Díaz-Arias

Innere Medizin, Alvarez-Buylla-Krankenhaus, Mieres, Asturien, Spanien

Maria Meana

Abteilung für Bakteriologie und Immunologie, Medicum, Universität Helsinki, 00014, Helsinki, Finnland

Karita Haapasalo

Abteilung für Infektionskrankheiten, Hospital de Galdácano, Vizcaya, Spanien

Julio Collazos

Abteilung für Infektionskrankheiten, Hospital Universitario Central de Asturias und Gruppe für translationale Forschung in Infektionskrankheiten, Gesundheitsforschungsinstitut des Fürstentums Asturien (ISPA), Oviedo, Spanien

Victor Asensi

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Konzeptualisierung, EM-, VA- und LMG-Untersuchung, EM, MF, MRP, LPls., JDA, MM, BR, KH, JC, VA und LMG; Verfassen der Originalentwurfsvorbereitung, EM, JC, VA und LMG; Figurenvorbereitung, EM und LMG; Schreiben von Rezensionen und Lektorat, EM, MRP, JC, VA und LMG; Finanzierung, LMG, EM Alle Autoren haben die veröffentlichte Version des Manuskripts gelesen und ihr zugestimmt.

Estrella Montero ist leitende Forschungswissenschaftlerin am Nationalen Zentrum für Mikrobiologie, Instituto de Salud Carlos III, Madrid, Spanien. Ihr primäres Forschungsinteresse umfasst molekulare, klinische und epidemiologische Aspekte von Babesie und menschlicher Babesiose.

Korrespondenz mit Estrella Montero.

Diese retrospektive Studie wurde von der Forschungsethikkommission des Instituto de Salud Carlos III, Madrid, Spanien (Referenz CEI PI 59_2022) ethisch genehmigt, die auch einen formellen Verzicht auf die Zustimmung der Patienten gewährte. Zur Aufrechterhaltung von Kulturen von B. divergens wurde menschliches A+-Blut von gesunden Spendern verwendet (Rouen 87). Das Blut und sein Protokoll wurden vom Bluttransfusionszentrum in Madrid, Spanien, zur Verwendung zugelassen.

Die Autoren geben an, dass keine Interessenkonflikte bestehen.

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Nachdrucke und Genehmigungen

Montero, E., Folgueras, M., Rodriguez-Pérez, M. et al. Retrospektive Studie zum epidemiologischen Risiko und zur serologischen Diagnose der menschlichen Babesiose in Asturien im Nordwesten Spaniens. Parasites Vectors 16, 195 (2023). https://doi.org/10.1186/s13071-023-05817-x

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Eingegangen: 20. Februar 2023

Angenommen: 21. Mai 2023

Veröffentlicht: 09. Juni 2023

DOI: https://doi.org/10.1186/s13071-023-05817-x

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Retrospektive Studie zum epidemiologischen Risiko und zur serologischen Diagnose der menschlichen Babesiose in Asturien im Nordwesten Spaniens